2007년 KBS 공채 22기로 데뷔했으며, 당시 개그전사 300에서 갈라져 나온 코너인 3인3색이란 코너를 통해 일찍이 대중에 이름을 알렸다. 이 때부터 못생긴 여자 역할 전문 개그우먼이 되었다.[2] 실제로 출연한 코너 대부분이 외모와 관련된 개그며, 역시 얼굴 전문 개그우먼인 후배 오나미와 자주 엮인다.[3] 또한 불편한 진실이나 로비스트 등에서 볼 수 있듯이 대한민국의 흔한 아줌마 우리네 어머니 연기도 상당히 잘 한다.[4] 그 외에 누려 등에서 음파병기 하이노트를 선보였다.
데뷔년도인 2007년에 바로 KBS 연예대상에서 신인상을 수상했다. 이 때 동기 개그맨 박성광에게 "성광 오빠, 사랑해!! 내마음을 받아줘!!"라고 고백했는데, 박성광이 인상 쓰는 모습이 그대로 카메라에 잡혔다. 사진. 그 외에도 2008년 우수상, 2010년 최우수상을 수상하는 등 상복이 많은 개그우먼. 개그콘서트에서 사상 최초로 KBS 연예대상에서 신인상, 우수상, 최우수상을 모두 수상한 개그우먼이다.
이후 박성광과는 봉숭아 학당에 동반출연할 당시 한동안 커플 기믹[5]으로 나갔고 박휘순이 투입된 후 삼각관계 기믹을 생성했다. 얼꽝들의 사랑싸움. 실제로도 한동안 사귀었다고 하는데, 얼마 안 가 헤어진 듯. 친구들이 그 사람이랑 사귈 수 있는지 알아보려면 키스를 할 수 있겠냐 생각해 보라고 하길래, 집에 들여보내면서 "지선아!" 불렀다가 도저히 못 하겠어서 포기했다고. 박지선도 박성광하고 같이 스타 골든벨에 나갔을 때, 이 에피소드 어떻냐고 여고 시절 이야기를 들려줬는데 별로라더니 녹화 들어가니까 박성광이 자기 이야기로 바꿔서 하길래, 그 뒤로는 이 사람은 안 되겠다고 마음을 접었다고 한다.
2009년에는 참 쉽죠잉~?이라는 유행어를 만들었다.[6] 2011년 MBC 시트콤 하이킥 짧은다리의 역습에서 박하선의 동료 영어교사 역할로 출연했다. 극중에서는 주로 못생긴 외모에 남자복까지 없는 신세를 한탄하거나 노처녀 히스테리를 부리는 모습이 많이 나오며, 특유의 재미있는 모습을 많이 보여주었다.[7] 후반에는 놀랍게도 줄리엔 강과 커플이 되었다.
데뷔 초엔 알려지지 않았지만, 점차 인지도가 높아지면서 무려 고려대학교 교육학과를 졸업한 수재라는 사실이 밝혀졌다. 이 점을 이용해 봉숭아 학당에서 디스당하기도 하고, 희극 여배우들에 출연했을 당시, 못생긴 외모로 인해 여고생 시절 선생님에게 "너 같은 애는 공부밖에 살 길이 없어!"라는 소리를 듣고 열심히 공부해서 고려대학교에 입학했고, 교사가 되기 위해 임용고시를 준비할 무렵, 이 때까지 주입식 교육의 노예였던 것에 의문이 들기 시작하고 '자기가 가장 행복했던 게 언제였지?'라고 생각하다가 반에서 자기 친구들 3~4명 모아놓고 웃겼을 때가 가장 행복했다고 떠올리고 이후에 KBS 공채 코미디언으로 발탁되면서 공부 이외의 방법으로도 살 길이 있다는 것을 알았다는 발언을 했으며 희극 여배우들 문서에 해당 내용이 나와 있다. 다만 이 내용은 코미디를 위해 발언한 것일 뿐, 코미디언이 된 것은 엄연히 본인의 선택으로 결정한 진로다.
강연에서의 언급에 따르면, 박지선은 시키는 것을 열심히 하다 보니까, 대학에 입학하고 보니 시간표 짜는 것에서 굉장히 애를 먹었다고 한다. 그래서 옆 친구에게 시간표를 짜달라고 부탁했는데 그 친구가 자신의 시간표와 똑같이 짜 주었다. 그 시간표가 바로 선생님이 되는 길. 박지선은 현재 국어교사의 자격을 가지고 있다고 하는데 정작 국어는 굉장히 싫어한다고 한다.
개그콘서트에서도 "엄마도 저 속였잖아요! 열심히 공부해서 대학교 가면 남자친구 생긴다고 갔는데 안 생겼잖아요!"라고 하거나, "내가 명문대인 고려대학교를 나왔는데, 지금 이렇게 얼굴 가지고 웃기는 일을 할줄 알았으면 뭐하러 옛날에 공부를 열심히 해서 그 좋은 학교를 갈 필요가 있었나 하는 생각에 서글프다''라는 자학개그를 친 적이 있다.
아무튼 실제로 학력이 좋은 편인 덕분에 공부로 쌓인 내공을 보여주거나 소신있는 의견을 논리적으로 발언한다. 그리고 의외로 가창력도 나쁘지 않아서 유희열의 스케치북, 복면가왕에서 노래로 재능을 뽐내기도 했다. 미니 리퍼턴의 <Lovin' You>를 원키로 부를 수 있는 사람이니 말 다했다. 이지형과의 듀엣 노래 고학력자인데다가 외모도 독특하고 재능과 끼도 많아서 개그우먼으로서 매우 다재다능한 면모를 소유하고 있는 셈.
다른 여성 희극인들과 비교하면 거의 화장품을 바르지 못 하고 쌩얼로 나오는 편. 예민한 피부를 가지고 있어, 화장을 할 경우 피부질환이 생기기 때문이라고 한다.쌩얼로 다닐 수밖에 없는 박지선의 사연 [8]
그 외에도 햇빛에도 민감하게 반응하기 때문에 야외활동에도 지장이 있을 정도여서[9] 이런 콤플렉스에 대한 고충을 털어놓았다.